Natsume Takashi é o principal protagonista da série e tem a capacidade de ver ayakashi (espíritos), herdada de sua falecida avó Natsume Reiko. Ele possui o Livro dos Amigos, um livro de contratos que vinculou Ayakashi à servidão quando foram derrotados por Reiko.

Devido à forte semelhança com sua avó, Natsume é muitas vezes confundido com ela e é perseguido por ayakashi que odeia Reiko, mas anseia pelo Livro dos Amigos. Para se livrar desses problemas, Natume resolveu terminar o livro devolvendo todos os nomes contratados aos antigos donos.

Ele é acompanhado pelo Youkai Madara, apelidado de "Nyanko-sensei" (ou simplesmente "sensei"), que prometeu posse do livro quando ele morrer. Em troca, a criatura deve servir como seu guarda-costas até lá.

Natsume foi passado de parente para parente em sua infância e sua habilidade de ver e se comunicar com Ayakashi o isolou da família e dos amigos. Ele foi rotulado como "mentiro" e "procurador de atenção" por tentar contar aos outros sobre o Ayakashi, e suas tentativas de fugir do Youkai fizeram com que o chamassem de louco.

Natsume se tornou recluso para tentar levar uma vida relativamente "normal" com as pessoas. Eventualmente, ele foi passado para os Fujiwaras, um casal de meia-idade do lado de seu pai da família. Eles realmente se importam com Natsume e ele os ama em troca.

Ele não quer causar nenhum problema, então o problema Ayakashi permanece secreto. O poder espiritual incrivelmente forte de Natsume permite que ele realmente bata e machuque Youkai. Ele desenvolve amizades com Youkai e exorcistas, embora o interesse de muitos seja usá-lo a seu favor.

No anime, Natsume é mais alegre e de boa índole, enquanto no mangá, ele é um pouco mais sombrio e temperamental, especialmente em direção a Nyanko-sensei. Para devolver os nomes inscritos no Livro dos Amigos, Natsume deve primeiro imaginar o dito ayakashi em sua mente para saber de seu nome.

O livro então se abre para a página onde o nome está escrito, que ele tira e coloca em sua boca enquanto expira. O feitiço que originalmente escravizava os espíritos usou saliva e respiração de Reiko; como neto de Reiko e um que tem uma forte semelhança com Reiko, Natsume é capaz de usar o feitiço também.

O custo de liberar cada nome, no entanto, é que sua energia está quase completamente drenada no processo.