Monokuma é o principal antagonista da série. Um estranho ursinho controlado remotamente que se declara diretor da Hope's Peak Academy e inicia uma vida de matança mútua entre os estudantes. Ele possui várias cópias de si mesmo espalhadas pela academia e vai punir, ou melhor, matar quem tentar atacá-lo ou quebrar as regras. Como o nome indica, ele tem aparência monocromática: uma metade parece um urso branco bonito, a outra metade um urso preto sádico. Quem é o gênio que o controla, bem como seus motivos para reunir os alunos, permanecem como alguns dos maiores mistérios do jogo. Monokuma é conhecido como o símbolo de Junko Enoshima, o Desespero Final e o verdadeiro antagonista principal da série. Junko atuou como mentor de Monokuma durante os eventos de matar a vida escolar e a viagem escolar.