O professor de biologia do ensino médio Tetsuo Takahashi pode parecer um instrutor comum, mas por trás da aparência gentil há algo menos usual: seu fascínio pelos Ajin, mais conhecidos como Demi. Embora esses seres meio‑humanos e meio‑monstros tenham se integrado à sociedade humana, Takahashi acredita que muito sobre eles permanecerá desconhecido a não ser que ele os interaja em primeira mão.
Demi-chan wa Kataritai acompanha o dia a dia de Takahashi na Escola Secundária Shibasaki, junto com seus três alunos: Hikari Takanashi, um vampiro energético; Kyouko Maki, uma gentil maçahan; e Yuki Kusakabe, a tímida mulher da neve.
Ao longo do caminho, Takahashi também encontra o professor Sakie Satou, uma súcubo que tem aversão aos homens. Para cumprir seu objetivo de aprender mais sobre os Demi, ele decide realizar entrevistas casuais com as meninas para descobrir suas habilidades, psique e como interagem na sociedade humana.
Conforme a ligação entre Takahashi e seus alunos se fortalece, ele logo percebe que os Demi não são tão incomuns quanto ele havia pensado inicialmente.
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