Tímido e reservado, o pequeno estudante da escola Sena Kobayakawa se torna alvo de valentões. Entretanto, ao longo da vida ele desenvolveu agilidade e habilidade para escapar das multidões. Quando Youichi Hiruma, capitão do time de futebol Deimon Devil Bats, observa as rápidas pernas de Sena em ação, força o garoto a integrar seu esquadrão. Como Hiruma quer ocultar a identidade de Sena dos demais clubes, o jovem se esconde sob o capacete e visor do “Eyeshield 21”, um misterioso corredor que veste a camisa número 21. O lendário Eyeshield 21 supostamente corre à velocidade da luz e já realizou feitos notáveis nos Estados Unidos durante sua passagem pelo Notre Dame College. Hábil em evitar problemas, Sena passa a ser a nova arma secreta dos Deimon Devil Bats. Ao interagir com os companheiros de equipe, ele gradualmente ganha autoconfiança e forma laços valiosos ao longo do caminho.
