Takashi Natsume é um garoto que tem a capacidade de ver Youkai desde quando era jovem. Ele compartilha essa vida com seu guarda-costas Youkai, Madara, conhecido como Nyanko-sensei. Natsume tenta devolver nomes escritos em seu "Livro dos Amigos" (herdado da avó Reiko) para os Youkai de sua aldeia.
Ao longo dessas aventuras, ele encontra alguns youkai que são amigáveis, outros que querem roubar o Livro e alguns que querem matá-lo. Natsume aprende sobre si mesmo e a relação com esses seres misteriosos ao longo do caminho.
