Um jovem garoto chamado Ash embarca em uma jornada para se tornar um "Mestre Pokémon" com seu primeiro Pokémon, Pikachu. Juntando-se a ele em suas viagens estão Brock, um Treinador de Pokémon Rock obcecado por garotas, e Misty, uma Treinadora de Pokémon Water moleca que pode ter uma queda por ele.
Ash e Cia acabam viajando por várias regiões, incluindo Kanto, as Ilhas Laranja e Johto, e então entram nas competições da Liga Pokémon lá. Ao longo do caminho, eles se deparam com muitos confrontos com Team Rocket, um trio de ladrões de Pokémon que fazem parte de uma organização maligna liderada por Jessie, James e Meowth.
Mas toda vez que a Team Rocket tenta fazer suas ações malignas, eles falham graças a Ash e seus Pokémon.
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