A terra do ambicioso samurai Daigo Kagemitsu está à beira da ruína. Em busca de poder, ele estaria disposto a abandonar Buda e fechar um pacto com demônios. Seus pedidos são atendidos por 12 entidades que lhe concedem o poder desejado, impulsionando a expansão de sua prefeitura, porém a um alto custo.
Ao nascer seu primeiro filho, o menino carece de membros, nariz, olhos, orelhas e pele. Ainda assim, ele sobrevive. A criança é descartada no rio e esquecida. Por sorte, um curandeiro o salva, fornecendo próteses e armas que permitem ao garoto cuidar de si mesmo.
Ele cresce sem poder de ver, ouvir ou sentir, mas precisa enfrentar os demônios que o sacrificaram. Ao derrotar cada um, recupera uma parte de sua identidade que lhe pertence. Vagueando sozinho por anos, ele encontra, um dia, Dororo, um órfão, e os dois formam uma improvável aliança para lutar pela sobrevivência e humanidade em um mundo implacável e infestado de demônios.
