Para ajudar a conquistar o Japão, o cruel senhor Daigo Kagemitsu oferece-se para sacrificar seu filho recém‑nascido aos 48 demônios. Os demônios aceitam e, no dia seguinte, a criança nasce com vários membros faltando e é impiedosamente jogada no rio. Quinze anos depois, um jovem obstinado chamado Dororo luta para sobreviver à fome e aos samurais opressores nas ruas de uma aldeia pobre e devastada pela guerra. Depois de irritar um grupo de bandidos, ele é atacado por eles, mas um homem misterioso interveio, alegando ouvir espíritos perto. Certamente, um monstro emerge do rio; o homem então retira seus braços protéticos, revelando lâminas escondidas sob a pele, com as quais mata o monstro antes de sair. Naquela noite, enquanto caminhava pela floresta, Dororo se aproxima e declara que irá acompanhá‑lo. O homem, Hyakkimaru, revela que muitas partes do corpo foram roubadas por demônios e que, embora buscasse uma vida pacífica, não poderia escapar de seu ataque implacável. Apesar da história, Dororo insiste em acompanhar. Assim, Hyakkimaru viaja pelo Japão com seu novo companheiro e um cachorrinho chamado Nota, enfrentando a brutalidade do inferno e da humanidade.
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