Depois de um experimento de alquimia desastroso na família Elric, os irmãos Edward e Alphonse são deixados em uma realidade catastrófica. Ignorando o princípio proibido da transmutação humana, eles tentaram trazer sua mãe de volta à vida. Em vez disso, sofreram uma perda brutal: o corpo de Alphonse desintegrou-se enquanto Edward perdeu uma perna e depois sacrificou um braço para manter a alma do irmão no mundo físico, ligando-a a uma armadura.
Eles são resgatados pela vizinha Pinako Rockbell e sua neta Winry. Conhecida por suas habilidades em engenharia bio-mecânica, Winry cria membros protéticos para Edward usando "automail", um metal resistente e versátil usado em robôs e armaduras de combate.
Após anos de treinamento, os irmãos Elric partem em busca de restaurar seus corpos. Eles localizam a Pedra Filosofal, uma jóia poderosa que permite aos alquimistas desafiar as leis tradicionais da troca equivalente. Enquanto isso, Edward se torna um alquimista infame e ganha o apelido de "Fullmetal". A jornada dos meninos os envolve em uma conspiração crescente que ameaça o destino do mundo.
