Leon S. Kennedy, agente da D.S.O., está em missão para resgatar o Dr. Antonio Taylor de um sequestro quando uma mulher enigmática interrompe sua caçada. Enquanto isso, Chris Redfield investiga um surto zumbi em São Francisco, sem conseguir identificar a origem da infecção. O único ponto em comum entre as vítimas é que todas haviam visitado recentemente a Ilha Alcatraz. Seguindo essa pista, Chris e sua equipe desembarcam na ilha, onde aguardam um novo horror.
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