Takashi Natsume sempre foi um garoto estranho. Ele tem uma habilidade incomum: pode ver criaturas misteriosas chamadas Youkai. Por isso, nunca se encaixa em nenhum lugar. Passou de um lar adotivo para outro, e acabou isolado e sozinho.
Com o tempo, Natsume aprendeu a não confiar em ninguém. Seus cuidadores atuais e colegas de classe nem sequer sabem que ele tem essa habilidade. Mas, num dia, Natume acidentalmente quebra uma barreira invisível e liberta Madara, um poderoso espírito na forma de um gato sortudo.
Madara percebe que Natsume tem uma semelhança notável com sua falecida avó Reiko Natsume. Ela era uma garota proscrita conhecida por criar o Livro dos Amigos, um poderoso objeto capaz de invocar os nomes escritos de Youkai que ela havia derrotado.
Natume não quer nada com esses poderes e decide guardar o livro para preservar as memórias da sua avó. Mas sabe que precisa protegê-lo dos Youkai maus. Então, faz um acordo com Madara: entregará o livro quando o tempo do espírito chegar, e por sua vez, Madara atuará como guarda-costas não oficial de Natume, conhecido como Nyanko-sensei.
Com seu novo objetivo de libertar Reiko selada, a relação de Natume com os Youkai e os humanos começa a melhorar lentamente.
