Yoichi Isagi estava apenas a poucos segundos de marcar um gol que teria levado seu time de futebol do ensino médio aos torneios nacionais, mas ao decidir passar a bola para o companheiro no último segundo, ele perdeu essa oportunidade. Amargurado, confuso e desapontado, Isagi se pergunta se o resultado teria sido diferente se não tivesse feito o passe. Quando volta para casa, um convite da União de Futebol do Japão já o aguarda. Por meio de um processo seletivo arbitrário e tendencioso, Isagi é escolhido entre os trezentos grevistas selecionados para o controverso projeto Blue Lock. O objetivo final é transformar um dos participantes na estrela da seleção japonesa. Para descobrir quem será o melhor, cada grevista compete contra os demais em uma série de provas solo e em equipe, buscando chegar ao topo. Deixando de lado suas dúvidas éticas sobre o programa, Isagi sente-se compelido a lutar até o fim, mesmo que isso signifique esmagar impiedosamente os sonhos dos 299 aspirantes a jovens grevistas.
