Anos depois de um antigo mal ser resgatado das profundezas do mar, Jotaro Kujo senta-se pacificamente dentro de uma cela japonesa. Ele não cometeu nenhum crime e ainda exige que não seja libertado, acreditando que foi possuído por um espírito maligno capaz de prejudicar aqueles ao seu redor.
Preocupado com seu filho, Sōsuke Kujo pede a seu pai, Joseph Joestar, para convencer Jotaro a deixar a prisão. Joseph informa seu neto que o "espírito maligno" é, na verdade, algo chamado de "Stand", a manifestação física do espírito de combate que pode adotar uma variedade de formas mortais.
Depois de uma briga ardente com o amigo de Joseph Muhammad Avdol, Jotaro é forçado a sair de sua cela e começa a aprender a controlar o poder de seu Stand. No entanto, quando um Stand desperta dentro de Sōsuke e ameaça consumi-la em 50 dias, Jotaro, seu avô, e seus aliados devem procurar e destruir o vampiro imortal responsável por sua condição.
Eles devem viajar metade do mundo para o Cairo, Egito e ao longo do caminho, lutar com usuários ferozes de Stand que se opõem a eles. Se Jotaro e seus aliados falharem em sua missão, a humanidade está destinada a um destino sombrio.
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