Koyomi Araragi é uma estudante do terceiro ano do ensino médio que conseguiu sobreviver a um ataque de vampiro graças à ajuda de Meme Oshino, um homem estranho que mora em um prédio abandonado. Apesar de ter sido salvo do vampirismo e agora ser novamente uma pessoa normal, Araragi ainda sofre com alguns efeitos colaterais, como habilidades de cura sobre-humanas e visão melhorada. Tentando viver a vida de um estudante normal, ele conta com o apoio de seu amigo Tsubasa Hanekawa, presidente da classe.
Quando Hitagi Senjougahara cai das escadas e é pego por Araragi, ele percebe que ela não tem peso natural. Embora Senjougahara proteste contra a ajuda, Araragi insiste em ajudá-la e decide chamar Oshino para obter assistência. Com a ajuda de Oshino, Araragi enfrenta vários casos envolvendo demônios e deuses, enquanto tenta ajudar aqueles que sofrem de doenças sobrenaturais.
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