Misteriosas criaturas desconhecidas, que não seguem as leis naturais, conhecidas apenas por alguns e temidas por outros, chamadas de "Mushi", estão por trás de muitos fenômenos estranhos da vida. Há muito tempo, um Mushi com poder aterrorizante ameaçou extinguir toda a vida. O clã Minai de Mushishi nasceu dos que detiveram essa força malévola; seus membros são obrigados pelo dever de servir como guardiões para a família Karibusa, onde o Mushi permanece selado.
O Mushishi Ginko recebe um pedido de emprego de Tanyuu Karibusa: ele deve supervisionar o trabalho do chefe do clã Minai, Kumado Minai, em investigar uma aldeia abandonada. Lá, madeira morta e até mesmo casas voltam à vida como plantas florescentes. Embora o clã Minai seja estranhamente impiedoso entre os Mushishi, seu caráter é ainda mais peculiar: eles têm pouco apreço pela beleza ou pelo sentimento. Tanyuu acredita que há mais nessa tendência do que parece.
Ginko pretende responder sua curiosidade ao seguir Kumado até um "Caminho dos Espinhos", onde Mushi flui de suas próprias fontes estranhas para o mundo dos vivos. Raras e mortais variedades de Mushi espreitam nessas profundezas, junto com a natureza secreta da determinação do clã Minai para sua antiga tarefa.
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