Quando criança, Takashi Natsume pensava que sua habilidade de ver yokais não passava de uma maldição. Agora, estudante do ensino médio, Natsume conseguiu superar suas velhas feridas e formou laços inquebráveis com humanos e yokais. As novas amizades de Natsume, incluindo aquela com seu guarda-costas espiritual Madara, apelidado de "Nyanko-sensei", muitas vezes se entrelaçam com seu dever de devolver os nomes dos espíritos escritos no Livro dos Amigos, a lembrança de sua falecida avó Reiko. Enquanto yokais mais notáveis chegam até ele, Natsume descobre que ainda tem muito a aprender sobre o mundo ao seu redor.
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