A trama de True Tears gira em torno de Tetsuya Mizuno, estudante do terceiro ano do ensino médio cujo papel o jogador assume, e de suas interações com os colegas durante a segunda metade de seu último ano na Academia Mizuho, onde ocorre a maior parte da história. Tetsuya conhece Yuzuko Sanada, amiga de infância que ele apelida de Yuzu em um dia a caminho da escola. Yuzuko tem uma queda por Tetsuya. Para sua vantagem, ela é habilidosa em cozinhar e cuidar da casa, mas tem uma personalidade tímida. Ele também encontra Rui Nakane na piscina depois de fazer recados para Asumi Akiyam, seu primo que também trabalha como enfermeira da escola. Rui é a heroína principal da história, possui vasto conhecimento e é muito afetuosa com os animais, pois seu objetivo é se tornar veterinária. Apesar de amar os animais, ela tem medo de tocar gatos por causa de um incidente passado.
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