Melty Blood é baseado no jogo doujin fighting homônimo criado pelo grupo Doujin, liderado por Watanabe Seisakujyo, agora conhecido como Pão Francês. A trama se passa cerca de um ano após o final feliz da saga de Arcueid em Tsukihime, do Type‑Moon. Um ano depois da resolução dos homicídios vampíricos que marcaram Tsukihime, rumores de novos assassinatos surgem, levando Shiki Tohno a patrulhar as ruas em busca do culpado. Durante suas rondas, ele confronta Sion Eltnam Atlasia, uma mulher enigmática e membro da igreja Alquimista do Atlas, que busca curar o vampirismo. Para isso, ela precisa dos dados de Arcueid, a última verdadeira ancestral, para avançar em sua pesquisa. Contudo, a missão não será simples: Ciel também patrulha a cidade à procura do assassino, enquanto Akiha tem se comportado de maneira estranha nos últimos dias e Arcueid permanece desaparecida há algum tempo; poderia ela ser a responsável pelos crimes?
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