Hyakkimaru nasceu marcado por tragédias. Antes de seu nascimento, seu pai, Daigo, sonhava governar o Japão e firmou um pacto com 48 majins. O preço? As 48 partes do corpo de seu filho. Assim, Hyakkimaru cresce desfigurado, quase não mais humano, e é rejeitado pela família.
Anos depois, já adulto, ele decide caçar os 48 majins para recuperar as partes perdidas, já tendo recuperado algumas quando o vemos. Durante a busca, encontra Dororo, um garoto em perigo. Depois de ser resgatado, Dororo se torna um companheiro que Hyakkimaru não consegue deixar de lado.
Juntos, combinando a astúcia de Dororo e a inteligência de Hyakkimaru, partem para uma longa e perigosa jornada.
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