Buso Renkin narra a história de Kazuki Muto, um adolescente que morre ao tentar salvar Tokiko Tsumura de um monstro aterrorizante. Na manhã seguinte ele se questiona se tudo não passou de sonho, mas percebe que a garota, o monstro e sua própria morte são reais. Tokiko estava tentando matar um homúnculo — uma criatura que pode assumir formas humanas, mas cuja principal fonte de alimento são as pessoas — quando Kazuki atrapalha seu plano. Para ressuscitá‑lo, ela troca seu coração por um kakugane, um artefato alquímico que lhe permite invocar uma lança para combater monstros. Tokiko faz parte dos Renkin Kenshi, soldados alquimistas dedicados a proteger o mundo das criaturas malignas. Assim, Kazuki se une a ela na missão de acabar com o sinistro ser que cria e controla o homúnculo.
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