Agente da DS‑O Leon S. Kennedy está em missão de resgate do Dr. Antonio Taylor, sequestrado por criminosos; porém uma mulher enigmática atrapalha sua perseguição. Enquanto isso, Chris Redfield investiga surto zumbi em São Francisco, sem conseguir identificar a origem da infecção. O único ponto em comum entre as vítimas é que todas haviam visitado recentemente a Ilha Alcatraz. Guiados por essa pista, Chris e sua equipe se dirigem à ilha, onde um novo horror os aguarda.
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